Сердце, логотип
www.CARDIOGENES.dp.ua
строение и развитие сердечно-сосудистой системы
Кардиогенез :: Заключение (Гистогенетические процессы в развивающемся…
 
Гистогенетические процессы в развивающемся миокарде (Шпонька И.С., монография), 1996
(Шпонька И.С. Гистогенетические процессы в развивающемся миокарде млекопитающих: монография.- Дн-вск, 1996)
с.197-205
[ ⇐ назад | вперед ⇒ ]

Заключение

В предыдущих главах мы рассмотрели основные механизмы реализации фундаментальных гистогенетических компонентов в миокарде (пролиферации, клеточной гибели, роста, миграции клеток и клеточных комплексов, межклеточных взаимодействий, цитодифференцировки), а также выявили и количественно оценили закономерности их протекания в развивающемся сердде млекопитающих.

Пролиферативный процесс в миокарде, складывающийся из различных по своей биологической сущности механизмов, имеет весьма динамичный профиль взаимодействий с другими базовыми гистогенетическими процессами. В начальный период гистогенеза, когда ведущим пролиферативным механизмом в миокарде является квантальный митоз сократительных клеток, наиболее выраженная взаимная обусловленность проявляется в отношении миграционной способности новообразованных изолированных кардиомиобластов к перемещениям в обширном пространстве мало структурированного кардиогеля. В этот период выраженность ростовых, дифференцировочных и интеграционных событий еще слишком невелика для того, чтобы координированно определять гистогенетический профиль развития миокарда. Процесс клеточной гибели (как запрограммированный, так и ситуационный) вообще не проявляется на этапе трубчатого сердца.

На этапах морфогенетических преобразований сигмовидного сердца взаимосвязь пролиферативного процесса (закономерно ослабевающего за счет снижения митотической активности) с миграционным процессом заметно усиливается. В этот период наивысшая скорость миграционного процесса определяется сочетанием трех механизмов - интенсивной миграции свободно расположенных клеток, направленных митозов кардиомиоцитов и их избирательной гибели в зонах формообразовательной активности. В эмбриональном периоде кардиогенеза степень корреляционных связей между показателями пролиферации и миграции сократительных клеток является наивысшей, однако затем заметно снижается до уровня, не имеющего статистической значимости. Это обусловливается тем, что цитокинетический митоз кардиомиоцитов к концу эмбриогенеза млекопитающих не имеет выраженного значения в обеспечении пролиферативного профиля миокарда (соответственно снижается роль направленных митозов в реализации миграционного процесса), а механизмы ацитокинетического и акариокинетического митозов лишь начинают проявляться. Подобное соотношение складывается также между миграционным процессом и клеточной гибелью, так как механизм избирательной клеточной (некротической) гибели в постэмбриональяом миокарде существенно редуцируется и, разумеется, вносит минимальный вклад в обеспечение активных целенаправленных перемещений клеточных комплексов.

После периода относительно низкой взаимосвязи между пролиферативным и миграционным процессами наблюдается новый этап усиленного взаимодействия между указанными гистогенетическими составляющими. На наш взгляд, это обусловлено активизацией полиплоидизационных механизмов (ядерная и геномная пролиферация), которые не участвуют непосредственно в перемещениях клеточных групп, однако являются причиной изменений формы сократительных клеток (в частности, их значительного утолщения пропорционально количеству геномов). Необходимо напомнить, что преобразование формы клеток является одним из постэмбриональных механизмов миграционного процесса; этим, вероятно, и объясняется появление этапа усиления опосредованного взаимодействия между полиплоидизацией и миграцией сердечных миоцитов в составе постэмбрионального миокарда. По мере затухания указанных процессов (поздний плодный период у человека; конец 1-го месяца жизни животных) уровень взаимодействия между пролиферативным и миграционным процессами в миокарде млекопитающих резко снижается.

Взаимодействие пролиферативного процесса и клеточной гибели существенным образом изменяется на этапах гистогенеза миокарда. Мы уже указывали на гипотетическое предположение о том, что некробиотические изменения в клеточных группах являются ответом на чрезмерную митотическую активность кардиомиоцитов, т.е. своеобразным образом компенсируют ее. В нашей работе, однако, обнаружился иной характер взаимоотношений между указанными процессами в ходе реализации активных перемещений клеточных комплексов: координированные митозы "работают" в том направлении, которое является затребованным для конкретной морфогенетической программы в отношении увеличения численности клеточной популяции. Напротив, некротическая гибель клеток и клеточных групп "работает" в ином направлении, которое соответствует задаче элиминации клеточных элементов из предсуществующей клеточной популяции. Иными словами, направленные митозы и клеточная гибель (по сути, тоже направленная) не компенсируют друг друга, а потенцируют и координированно реализуют определенную формообразовательную задачу, связанную с перемещением клеточных масс.

Рассматривая соотношение пролиферативного процесса с апоптотическим типом клеточной гибели, ни на одной из онтогенетических стадий не было обнаружено существование достоверной корреляционной взаимосвязи. Видимо, ни пространственно, ни хронологически формирование апоптотических телец (являющихся ответом на дефицит трофики определенной клеточной территории) не связано с проявлениями клеточной, ядерной или геномной пролиферации.

Весьма специфическими являются взаимоотношения между пролиферативным и интеграционным процессами в рамках миокардиального гистогенеза. Корреляционный анализ выявил существование отчетливой обратной корреляции между митотической активностью сократительных клеток и развитием контактных гомотипических межклеточных взаимодействий на ранних этапах кардиогенеза, тогда как дистантные взаимодействия не испытывают сколько-нибудь выраженной зависимости от уровня клеточной пролиферации. В позднем эмбриональном периоде развития млекопитающих на фоне резкого торможения пролиферации отмечается отчетливое ускорение интеграционного процесса; эти явления обнаруживают между собой весьма высокую корреляционную зависимость, как в позднем эмбриональном периоде, так и в раннем постэмбриональном периоде развития млекопитающих, однако в постнатальном онтогенезе изученных экспериментальных животных существенным образом изменяется содержание исследуемой взаимосвязи.

Дело в том, что новый период активизации интеграционного процесса хронологически соответствует интенсификации ацитокинетического митоза (с появлением двуядерных клеток) и акариокинетического митоза (с формированием полиплоидных ядер). Это обстоятельство (формирование численно значимой клеточкой популяции сократительных кардиомиоцитов с новыми свойствами) вносит новое качество в характер клеточной интеграции и является, по-видимому, основной причиной дальнейшего развития как гомо-, так и гетеротипических межклеточных взаимодействий в миокарде.

Соотношение пролиферативного процесса с ведущими показателями цитодифференцировки сократительных кэрдиомиоцитов имеет сложный и неоднозначный характер на этапах кардиального миогенеза. При анализе этих процессов в научной литературе обнаруживается отчетливое мнение об их антагонизме как в общебиологическом аспекте, так и применительно к развитию миокарда. Мы категорически не согласны с той позицией, которая предусматривает существование линейного антагонизма между пролиферацией и клеточной дифференцировкой в рамках гистогенеза миокарда.

Принципиальная ошибочность этой позиции заключается в том, что при сопоставлении базовых процессов использовались две различающиеся по своему смыслу характеристики: в случае пролиферации - ее интенсивность, в случае дифференцировки - ее степень (то есть достигнутый результат процесса). Несопоставимость динамической и статической характеристик привела к этому кажущемуся обратно пропорциональному соотношению между двумя указанными процессами. С точки зрения биологической целесообразности трудно представить гистогенез как целостную динамическую систему процессов становления структурно-функционального профиля миокарда, когда эта система содержит в качестве своих компонентов альтернативные процессы.

Гораздо более логичной представляется ситуация, когда базовые гистогенетические составляющие взаимодействуют друг с другом в соответствии с принципом обратной связи, а не являются антагонистами.

В главе 6 при рассмотрении механизмов развития сократительного аппарата кардиомиоцитов мы указывали на роль митотического деления в обеспечении механизмов саркомерогенеза; вероятно, что именно митоз является тем универсальным приспособлением для удлинения миофибрилл, когда концевые их саркомеры прочно закреплены на контактных структурах вставочных дисков. При этом митотическое деление сократительной клетки, обусловливающее тотальную диссоциацию миофибрилл, обеспечивает не только увеличение клеточной популяции, но и создает условия для начального удлинения миоцита с последующей реассоциацией миофибрилляряого аппарата.

В этом аспекте пролиферативная активность сердечных миоцитов специфическим образом взаимодействует как с дифферевцировочным, так и с ростовым процессами в рамках кардиального миогенеза (вопреки распространенной в морфологии тенденции к противопоставлению процессов пролиферации, роста и цитодифференцировки). Так, в частности, при анализе митотическои активности в различных слоях миокарда млекопитающих П.П.Румянцев (1982) подчеркивал, что втрабекулярном миокарде относительно низкий уровень пролиферации кардиомиоцитов (по сравнению с компактным) обусловлен ускоренными темпами их дифференцировки. При этом, на наш взгляд, было допущено неоправданное смешивание понятий "скорости" и "степени" дифференцировки, что приводило к ошибочному суждению об антагонистичности рассматриваемых процессов.

В нашей работе (см. материалы 6 главы) цитологические параметры дифференцировки сократительных клеток в составе трабекул достоверно превышали соответствующие показатели в компактном слое, однако скорость их нарастания в онтогенезе млекопитающих была, напротив, гораздо ниже; иными словами, в данном случае наивысшая напряженность дифференцировочных событий регистрируется в тех клеточных комплексах, в которых уровень дифференцировки ниже. Топологически это совпадает с участками, обладающими более высокой пролиферативной активностью.

При анализе процесса цитодифференцировки кардиомиоцитов мы рассчитали и использовали показатель скорости изменений степени дифференцировки, отражающий относительную напряженность дифференцировочных событий. При сопоставлении онтогенетических динамики пролиферативного и цитодифференцировочного процессов становится очевидным, что периоды наиболее активных преобразований в составе сопоставляемых процессов чередуются между собой. На наш взгляд, соотношение пролиферации и дифференцировки в миокарде разумно рассматривать таким образом, что всякое дифференцировочное событие реализуется после осуществления пролиферативного события, то есть развивается на его основе. Это в равной степени относится как к миокарду (тканевой системе) - в рамках гистогенеза, так и к отдельной сократительной клетке (клеточной системе) - в рамках индивидуального цитогенеза (см.выше).

При проведении корреляционного анализа, направленного на оценку степени взаимосвязей между процессом клеточной гибели (с одной стороны) и процессами клеточной интеграции и дифференцировки (с другой стороны) не удается обнаружить статистически значимых величин коэффициента линейной корреляции ни на одном из этапов гистогенеза миокарда, однако процесс клеточного роста на этапах эмбрионального миогенеза, напротив, отчетливо коррелирует со степенью выраженности апоптотического механизма гибели сократительных клеток. Как показали результаты, представленные в главе 2, апоптотические фигуры распределяются диффузно в ткани миокарда и являются следствием ограниченных обменных процессов в составе определенной клеточной зоны. Если учитывать, что в позднем эмбриональном периоде развития млекопитающих исключительно активный рост кардиомиоцитов (эмбриональная фаза II; см. материалы 3-й главы) способствует значительному расширению зоны перикапилляряой диффузии, а развитие гемомикроциркуляторного русла значительно уступает по своим темпам ростовому процессу кардиомиоцитов, становится вполне понятным формирование высокой прямой корреляционной связи между интенсивностью роста и гибели кардиомиоцитов по апоптотическому механизму (поздний эмбриональный период). По мере стабилизации скорости клеточного роста и редукции процесса клеточной гибели степень взаимосвязи между исследуемыми процессами закономерно снижается.

Рассмотрение взаимосвязи между процессами клеточного роста и миграции в миокарде млекопитающих обнаруживает неодинаковую ее степень на различных онтогенетических этапах. В раннем эмбриональном кардиомиогенезе значения корреляционных коэффициентов не превышают уровня статистической значимости, несмотря на то, что выраженность миграционного процесса в это время является наивысшей за весь исследуемый период. По всей видимости, это обусловливается ведущей ролью свободной миграции изолированных малодифференцированных кардиомиоцитов в в пространстве кардиогеля, тогда как ростовые механизмы указанных клеток не имеют выраженности.

В отличие от описанной ситуации, в постэмбриональном периоде кардиогенеза в миокарде обнаруживается высокая корреляционная связь между интенсивностью роста и миграции сократительных клеток. В постэмбриональной фазе II (см. материалы 3-й главы) ростовой процесс кардиомиоцитов сопровождается значительными изменениями формы клеток; в свою очередь преобразования клеточных форм являются главным механизмом перемещений клеточных комплексов в постэмбриональном миокарде, так как свободная миграция, направленные митозы и избирательная гибель сердечных миоцитов к этому онтогенетическому этапу полностью редуцируются.

Изучение корреляционных связей между механизмами роста и интеграции показало закономерное нарастание координированности между изучаемыми процессами на всех этапах миокардиального гистогенеза. Активное увеличение клеточных объемов и, следовательно, площади поверхностных цитомембран закономерно сопровождается увеличением численной плотности контактных   структур   (нексусов и десмосом), увеличением площади контактирующих мембран соседних кардиомиоцитов (нексусы, fasciae adhaerentes), усложнением их геометрической конфигурации (fasciae adhaerentes, вставочные диски).

Наряду с развитием контактных взаимодействий между кардиомиоцитами и усилением системообразующей роли специализированных контактных структур, существенным образом изменяется рецепторный аппарат поверхностных клеточных мембран кардиомиоцитов, ответственных за формирование дистантных гомотипических взаимодействий. Взаимосвязь ростовых процессов с развитием гетеротипических межклеточных взаимодействий также заметно нарастает и определяется изменениями объемных соотношений клеточных элементов в составе соединительной ткани, формированием стабильных объемных соотношений внеклеточных компонентов соединительной ткани, возрастанием поверхностно-объемных соотношений сократительных и стромальных клеток, а также усложнением структурной организации микрососудистого компонента стромы. В эмбриональном кардиомиогенезе регуляция межклеточных взаимодействий в тканевых участках осуществляется благодаря различным количественным взаимоотношениям между кардиомиоцитами и клетками стромального аппарата, тогда как в постэмбриональном гистогенезе регуляция межклеточных реакций основывается на градиенте поверхностной плотностей клеток стромального аппарата и относительного объема межклеточного пространства.

В научной литературе сложилось и укрепилось мнение, что реализация ростовых и дифференцировочных механизмов по отношению к сократительной миокардиальной клетке происходит параллельно или даже является отражением одного и того же явления - клеточной специализации. В нашем исследовании также обнаружен сопоставимый характер протекания процессов роста и дифференцировки, однако степень их взаимной корреляции значительно варьирует на этапах онтогенеза.

Так, на эмбриональном этапе кардиального миогенеза млекопитающих обнаруживается высокая степень корреляции между ростом и цитодифференцировкой сократительных кардиомиоцитов. В этот период ускоренная цитодифференцировка миоцитов обусловливается интенсивным накоплением количества и объема относительно незрелых миофибрилл и митохондрий. Если учитывать, что митохондриальный и миофибриллярный аппараты являются ведущими объемными компонентами сократительных клеток и определяют клеточный объем в целом, становится вполне понятным наличие высокой степени положительной корреляционной связи между днфференцировочным и ростовым процессами на эмбриовальных этапах.

Напротив, в постэмбриональном развитии степень взаимосвязи между двумя исследуемыми процессами существенно снижалась: ростовые и дифференцировочные характеристики сердечных миоцитов не имеют взаимной обусловленности. Как показывают результаты, представленные в 6-й главе, содержанием второго периода повышенной активности процесса цитодифференцировки являются нарастание функциональной активности миофибриллярного аппарата и повышение энергетической эффективности митохондрий на фоне интенсификации окислительных энергообразующих реакций аэробного гликолиза и цикла трикарбоновых кислот. При этом относительные объемные параметры миофибрилл и митохондрий в саркоплазме сократительных клеток стабилизируются на уровне, близком к дефинитивному. В этот период нарастание абсолютных объемов сократительных клеток связано с их полиплоидизацией. При этом относительные объемные показатели миофибрилл, митохондрий, гликогена и липидов в саркоплазме диплоидных клеток не имеют статистически значимых различий с соответствующими показателями моноплоидных клеток.

Как мы уже указывали, феномен двуядерности сократительных сердечных миоцитов не приводит к появлению какого-либо нового качества, сопровождаемого изменением значительных объемных соотношений в саркоплазме, а представляет собою вполне оправданный механизм для наращивания сократительной способности миокарда в тот период, когда завершенное митотическое деление сократительных кардиомиоцитов и дальнейшее увеличение объемной доли миофибрилл в саркоплазме сократительных клеток становится затруднительным.

Соотношение миграционного процесса с механизмами интеграции и диффереицировки сократительных кардиомиоцитов на этапах эмбрионального гистогенеза носит отчетливый характер обратных пропорциональных зависимостей. Лишь с начала постэмбрионального этапа полностью утрачивается взаимосвязь миграции, осуществляемой за счет преобразований формы клеток, с процессами интеграции и цитодифференцировки.

Необходимо отметить, что графики интенсивности миграции и скорости дифференцировочных событий представляют собой весьма близкие по конфигурации кривые, что в ряде морфологических работ давало основание для неоправданного сближения или даже отождествления указанных процессов. В нашем исследовании установлено, что хронологическое совпадение скоростных пиков в динамических кривых отражает статистическую суммарную тенденцию и ни в коей мере не выражает биологический смысл соотношения миграционной подвижности и дифференцировочных событий, происходящих в конкретных клеточных комплексах миокарда. Данные морфологического анализа серийных срезов миокарда, а также результаты гистохимического исследования показывают, что механизмы миграции и цитодифференцировки вступают в конкурентные взаимоотношения в рамках ограниченных клеточных зон; аналогичные взаимоотношения установлены также при сопоставлении миграционного процесса с развитием гомотипических и, в еще большей степени, гетеротипических межклеточных взаимодействий, как в эмбриональном, так и в постэмбриональном кардиомиогенезе.

Как показали результаты корреляционного анализа при расчете коэффициентов множественной корреляции, гистогенез миокарда млекопитающих проходит в своем развитии два периода (эмбриональный и постэмбриональный), хронологически сопрягающийся с изменением характера и степени взаимодействия базовых процессов, а также соответствующий выявленным периодам в реализации каждого из изученных процессов.

Изложенные выше данные свидетельствуют о том, что указанные взаимодействия могут быть как непосредственными, так и опосредованными через другие гистогенетические составляющие (как, например, в последовательности: пролиферация - рост - миграция). При этом на разных онтогенетических этапах значение конкретных механизмов осуществления гистогенетических процессов в существенной мере изменяется. Ни в одном из вариантов взаимодействия между шестью изученными гистогенетическими процессамимы не обнаружили линейного антагонизма.

В первом периоде гистогенеза, миокарда происходит активизация взаимодействий между пролиферацией (цитокинетический митоз), гибелью (некроз), ростом (эмбриональная фаза II), миграцией, интеграцией (гомотипические взаимодействия) и цитодифференцировкои сократительных кардиомиоцитов.

Во втором периоде наблюдается интенсивное взаимодействие между пролиферацией (ацитокинетический и акариоканетический митоз), ростом (постэмбриональная фаза I), миграцией клеточных комплексов (преобразования формы), интеграцией (гетеротипические взаимодействия) и цитодифференцировкой. Закономерный переход эмбрионального периода в постэмбриональный сопровождается преобразованиями энергетического профиля миокарда путем смены филогенетически древних низкоэнергетических форм метаболизма высокоэффективными окислительными реакциями.

Поддержка
 © 2008-2015 Cardiogenes.dp.ua
© обработка Dr. Andy  
Key words: heart, cardiogenesis, cardiac development. Ключевые слова: сердце, кардиогенез, гистогенез миокарда эндокарда эпикарда, ангиогенез, развитие сердечно-сосудистой системы, васкулогенез, эмбриология, теоретическая кардиология, врожденные пороки сердца, струны сердца. Миокард человека и животных, наука, медицина, ветеринария, сердце.
Rambler's Top100 li MyCounter